Una nueva línea de investigación impulsada por un equipo de científicos de la Universidad de Harvard reveló un mecanismo hasta ahora poco explorado sobre el metabolismo de los ácidos biliares presentes en el hígado.
El hallazgo, publicado en Nature Communications, ayuda a explicar por qué determinadas alteraciones en ese delicado equilibrio pueden desencadenar enfermedades hepáticas graves, incluido el carcinoma hepatocelular, el tipo más común de cáncer de hígado.
El trabajo identificó una vía de señalización celular que, al alterarse, interfiere con el principal regulador de la homeostasis biliar. El hallazgo no solo abre la puerta a posibles intervenciones terapéuticas, sino que también replantea el rol metabólico de ciertas proteínas tradicionalmente asociadas al crecimiento celular.
El hígado produce bilis para descomponer las grasas y facilitar su absorción en el intestino delgado. Esta sustancia contiene ácidos biliares, moléculas que también funcionan como hormonas capaces de activar rutas metabólicas específicas. Para que ese sistema funcione, el organismo debe mantener los niveles de ácidos biliares dentro de márgenes muy estrechos.
Si el equilibrio se rompe, los efectos pueden ser nocivos. En condiciones normales, el cuerpo regula ese balance a través del receptor farnesoide X (FXR), una proteína que detecta los niveles de ácidos biliares y activa o detiene su producción
El laboratorio dirigido por la experta Yingzi Yang, profesora de biología del desarrollo en la Facultad de Medicina de Harvard, detectó una interferencia en esa función de vigilancia. La responsable es la vía Hippo/YAP, una red de señales celulares clave para controlar la proliferación celular. En este caso, los investigadores demostraron que la activación de YAP tiene consecuencias inesperadas sobre el metabolismo hepático.
“En este estudio, descubrimos que YAP promueve la formación de tumores y desempeña un papel sorprendente en la regulación del metabolismo de los ácidos biliares. En lugar de estimular el crecimiento celular como se esperaba, YAP actúa como represor, interfiriendo con la función de un sensor vital de ácidos biliares llamado FXR”, explicó Yang.
Este proceso disruptivo afecta el funcionamiento de FXR, que deja de cumplir su rol como regulador principal. Al paralizar su actividad, se produce un exceso de ácidos biliares en el hígado, la cual da lugar a procesos inflamatorios, fibrosis progresiva y daño celular que, si se sostiene en el tiempo, puede culminar en un cáncer hepático.
A partir de experimentos realizados en modelos animales, el equipo logró probar que la intervención en este circuito molecular revierte el daño. Activar FXR, inhibir la enzima HDAC1 que potencia el rol represor de YAP, o aumentar la producción de una proteína exportadora de bilis permitió reducir la progresión tumoral y aliviar el deterioro hepático.
“La alteración del metabolismo de los ácidos biliares causa diversas enfermedades hepáticas, incluido el carcinoma hepatocelular. Sin embargo, el mecanismo molecular subyacente sigue siendo desconocido. En este estudio, informamos que el metabolismo de los ácidos biliares está controlado directamente por una función represora de YAP, que induce colestasis al alterar los niveles”, precisó Yang.
“Los niveles elevados de estos ácidos activan aún más la YAP hepática, lo que resulta en un ciclo de retroalimentación que conduce a la enfermedad cancerígena. Con este hallazgo, podría llevarnos a soluciones farmacológicas que estimulen el FXR, lo cual es muy emocionante”, dijo la especialista.
Y concluyó: “Nuestros resultados identifican el papel represor transcripcional de las señales celulares en el metabolismo como un impulsor clave del cáncer y sugieren su potencial como objetivo terapéutico”.
Infobae
